工學(xué)院席建忠課題組在人鼠肝癌致病異同機(jī)理方面取得研究進(jìn)展

時間：2016-04-13 09:28  作者：工學(xué)院  來源：

2016年3月18日，北京大學(xué)工學(xué)院席建忠課題組在國際著名期刊Nature Communications上發(fā)表了題為“Differential TGFβ Pathway Targeting by miR-122 in Humans and Mice affects Liver Cancer Metastasis” 的論文。

該工作首次報(bào)道了一種全新的miRNA作用靶位點(diǎn)的“非典型、信號通路保守”進(jìn)化模式：在脊椎動物中，保守的miRNA對重要的信號通路的作用是一致的，但作用的靶點(diǎn)在不同物種中有差異。進(jìn)一步利用高通量實(shí)驗(yàn)方法證實(shí)這種“miRNA——靶基因”進(jìn)化模式在自然界是普遍存在的。論文還揭示了肝臟特有的miRNA-122分子在人鼠中分別調(diào)控TGFβ信號通路中的不同靶基因，這是導(dǎo)致人、鼠肝癌發(fā)病不同后果的主要原因。

原發(fā)性肝癌是全球五大常見癌癥之一，是癌癥死亡的第二大原因。miRNA-122是肝臟特異表達(dá)的內(nèi)源小RNA分子，在維持正常肝臟的生理功能、調(diào)節(jié)膽固醇的合成等方面具有重要作用，同時與人肝癌轉(zhuǎn)移和生存期降低有密切的相關(guān)性。席建忠課題組深入分析前人研究結(jié)果時，發(fā)現(xiàn)miRNA-122表達(dá)量降低的小鼠沒有發(fā)展成肝癌，甚至miRNA-122完全失活的小鼠也很少能發(fā)生肝癌的轉(zhuǎn)移。這些結(jié)果與人類的臨床結(jié)果存在著明顯的矛盾。

人們普遍認(rèn)為miRNA的調(diào)控位點(diǎn)在生物進(jìn)化過程中具有保守性，特別是像TGFβ1、TGFβR1等這些重要基因，它們的蛋白序列在脊椎動物中幾乎完全一致。經(jīng)過研究，席建忠課題組發(fā)現(xiàn)并證實(shí)：1、在人類肝細(xì)胞中，miRNA-122直接作用于TGFβ1基因，從而控制后者的表達(dá)量，而在小鼠肝細(xì)胞中，miRNA-122卻直接調(diào)控TGFβ1的受體基因（TGFβR1）的表達(dá)量；2、這種調(diào)控方式進(jìn)化上存在一定的規(guī)律，即，在靈長類動物中，miRNA-122作用于TGFβ1基因，在豬、小鼠、大鼠等其它物種中，則作用于TGFβR1基因；3、在正常肝臟細(xì)胞中，無論miRNA-122抑制TGFβ1還是TGFβR1，對TGFβ1信號通路的下游作用是一致的，但是當(dāng)肝臟失去正常功能，miRNA-122 表達(dá)量下調(diào)，人和靈長類動物的肝臟中TGFβ1表達(dá)量會上升，而小鼠等動物肝臟中上升的是TGFβR1的表達(dá)量，二者對肝癌微環(huán)境有明顯的不同作用，導(dǎo)致肝腫瘤惡性程度有很大差異。

這一發(fā)現(xiàn)為在人類和小鼠中觀察到不同的肝癌病理表現(xiàn)提供了一個合理的解釋。更重要的是，美國加州一家生物公司（Santaris Pharma）正在開展一項(xiàng)臨床2期試驗(yàn)，試圖通過沉默miRNA-122來抑制丙肝病毒。席建忠課題組的這項(xiàng)工作表明，降低miRNA-122將導(dǎo)致TGFβ1上升，有可能會產(chǎn)生一系列不良后果。此外，先前大量的研究已經(jīng)表明，TGFβ1表達(dá)量還與免疫反應(yīng)、代謝綜合征、肝臟疾病、心臟病等生理病理過程存在密切關(guān)系。因此，這項(xiàng)工作也為深入研究肝臟疾病與心血管等疾病的相關(guān)性，特別是為這些疾病的治療提供了全新的思路。

利用自主開發(fā)的自組裝芯片技術(shù)（Nature Communications?2011 &?Nature Cell Biology?2012），席建忠課題組還對人和小鼠中序列保守的260余條miRNA基因進(jìn)行了大規(guī)模靶位點(diǎn)篩選，在HGF/HGFR、FGF/FGFR、TGFβ1/TGFβ1R等多個信號通路的重要基因中，同樣發(fā)現(xiàn)大量 “種屬依賴”的miRNA靶點(diǎn)“配體-受體互換模式”。課題組還發(fā)現(xiàn)miRNA調(diào)控的靶基因在不同物種中有較大的差異，暗示著基于傳統(tǒng)小鼠等動物模型獲得的miRNA功能并不一定能真實(shí)反映人類miRNA調(diào)控功能的情況。

這些成果使人們進(jìn)一步認(rèn)識了miRNA調(diào)控基因表達(dá)過程的復(fù)雜性和重要性，對重新審視了miRNA在發(fā)育、腫瘤等過程中的生理、病理作用，具有重要的學(xué)術(shù)意義。

該工作的第一作者是尹申意。范宇、張函槊、趙志華等學(xué)生為工作的順利完成作出了重要貢獻(xiàn)。通訊作者是席建忠教授。席建忠還是分子醫(yī)學(xué)研究所、天然藥物及仿生藥物國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的兼職教授。北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院陸劍研究員、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物工程研究所楊曉研究員等參與了研究。此外，該項(xiàng)工作得到了北京大學(xué)天然藥物及仿生藥物國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、生物膜及膜生物工程國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室及國家自然科學(xué)基金委員會、科技部等的資助。